传感器放大器：实体器官移植后的皮肤表现-与移

　　Grace Y. Kim, BA Leah A. Schmelkin, MD Mark D. P. Davis, MDRokea A. el-Azhary, MD, PhD Ann M. Farrell, MLS Alexander Meves, MD and Julia S. Lehman, MD Rochester, Minnesota

　　主题负责人：肖生祥 西安交通大学第二附属医院

　　审校：薛斯亮 四川大学华西医院

　　翻译：孙景英 安徽医科大学第一附属医院

　　摘要

　　背景：实体器官移植（SOT）后的移植物抗宿主疾病（GVHD）非常罕见。

　　目的：研究SOT GVHD的皮肤表现和临床预后。

　　方法：系统综述SOT GVHD的文献。

　　结果：对文章进行了全文阅读后，我们纳入了61篇文章，包括了115例患者和126个移植器官。最常见的移植器官是肝脏（n=81）。在这115例患者中，101例（87.8%）出现皮肤病变，平均移植48.3天后出现皮疹（3-243天不等），有5例自觉瘙痒（4.9%），2例（1.9%）出现麻疹样皮疹，6例是融合性皮疹（5.9%），4例（3.9%）脱屑。大部分病例缺乏特异性的皮损表现。死亡率72.2%，其中有23例记录了死亡事件，都是在移植后的随访期发生的。患者死亡多发生于移植后的99.2天（22-270天），或者是出现皮损后的50.9天。常见的死因是败血症和多器官衰竭。

　　不足：皮损描述不完整和发表文章时的偏倚导致文献报道的都是重症患者。

　　总结：GVHD是一种发生于SOT后的可能致命的疾病，常出现皮损表现。我们建议皮肤科医生能常规考虑这种病，并在看到患者SOT后出现的皮损时，能继续找到相关病因。

　　关键字：皮肤病理；移植物抗宿主疾病；移植

　　内容提要

　　实体器官移植后发生的移植物抗宿主疾病的皮肤表现，并不常为人知。

　　皮疹出现在GVHD的早期，并有多种临床表现。

　　对于SOT后出现皮损的患者，皮肤科医生应该高度怀疑这种罕见但致死性疾病。

　　介绍

　　移植物抗宿主疾病

　　（GVHD）是一种多系统疾病，常发生于血液、骨髓或者实体器官移植（SOT）后。移植后受体的免疫细胞会把来自供体的细胞或者组织当成异物，然后再多个器官系统发动免疫应答，皮肤也很常见。SOT后的GVHD有一到两种形式1，最常见的是抗体介导的抗受体红细胞，引起机体轻度、即刻溶血性贫血。第二种形式是细胞免疫介导，累及受体皮肤、胃肠道、肝脏或者骨髓1。SOTGVHD的已知风险因素包括：非洲裔美国人，HLA不匹配，巨细胞病毒感染2，潜在的肿瘤或者移植前的辅助性化疗3。尽管文献中有3例病例报告表明激进的免疫抑制和血浆清除能成功治疗SOT GVHD，但目前对于治疗该病仍存在很大的挑战4-6。

　　SOT GVHD患者可能出现皮肤损害，但我们的经验是皮损没有特异性，并且可能模仿其他常见疾病，比如病毒疹或者药疹。缺乏对这些皮疹的认识可能会延误诊断甚至可能加重预后。本文我们对相关文献进行了系统综述，以更好了来理解这一罕见、但其实严重的SOT并发症，并强调它的皮肤损害。

　　方法

　　文献收集

　　在高水平级别医学图书管理员（AF）的帮助下，我们收集了现有的英文文献中报道的SOT GVHD后出现皮肤损害的报道。我们查询了以下数据库：MEDLINE(1946-2016), Embase (1988-2016),Web of Science(1975-2016),和 Scopus (1823-2016)。收集了这期间在线发表、纸质发表和新闻报道的全部内容。纳入了搜索结果中符合英文的题目和摘要，排除了题目或者摘要中没有清楚提示SOT后GVHD皮肤表现的研究，儿童SOT GVHD病例也排除。由于SOT GVHD比较少，因此纳入了个案报道。

　　数据提取

　　整理了以下参数：一作、发表年限、个案报道的数量、SOT GVHD的皮肤表现、皮肤症状、移植后最早出现皮损的时间、诊断SOT GVHD的方法、病理活检结果、器官损害和并发症、治疗方法和患者预后。

　　结果

　　研究特点

　　原始文献搜索共得到1233篇文章。补充图1列出了系统综述的相关报道和meta分析的流程图。

　　1991-2016年间发表了61篇文章，共报道了115例SOTGVHD患者。这些患者共移植了126个器官，有的患者移植了多个器官4-64。肝脏移植后最常发生SOT GVHD（n=81,64.3%）。表1总结了文献的数据。

　　皮肤损害

　　文献中共记录了移植后出现皮损的92例患者，平均在SOT GVHD后48.3天（3-243天47,59）出现皮肤损害，比我们的数据早。我们在梅奥医学中心做的回顾性分析得到是63天（n=9）（数据没有公开）。患者的皮损多种多样，最常见的是斑丘疹（28/101，[27.7%]），2例（1.9%）麻疹性皮疹11,23。6例（5.9%）出现融合性红斑13,17,26,43,45,56，4例（3.9%）出现脱屑26,49,50,62。另有1例患者最开始是斑丘疹，后来进展成了中毒性表皮坏死59。在这101例患者中，皮肤损害累及四肢的有16例（15.8%），累及躯干的有14例（13.9%），累及面部有9例（8.9%）。而其余的论文中没有详细的皮损描述。

　　SOTGVHD诊断

　　一旦患者疑诊GVHD，会活检取皮损组织进行嵌合现象研究，并且文献几乎所有患者均进行原位荧光杂交（FISH）。皮肤病理活检能消除临床疑虑，因为活检一般能发现皮损空泡变，角质形成细胞坏死和卫星细胞坏死，血液细胞移植相关性GVHD的皮肤活检的显微镜表现具有特征性。在一个病例报道中，骨髓移植失败的患者活检标本没有发现嵌合现象，而是通过皮肤活检来确诊的SOT GVHD5。另外，Meves等报道了一个个案，皮肤活检样本的FISH有助于确诊性别不匹配患者的GVHD。多个病例中基于聚合酶联反应的嵌合分析都未能揭示外周血的DNA位点，而在皮肤活检样本上的FISH却显示了数量显著的供体淋巴细胞，从而帮助诊断。另有5例患者进行了外周血淋巴细胞的HLA分型分析9,42,54,59,64。在一项报道中，对患者的皮肤活检组织进行免疫组化标记供体的淋巴细胞55。有3例患者进行了血清HLA分型，来检测特定的供体HLA抗原29,50,55。比如，在Smith等人50的研究中，当疑诊GVHD时，对患者进行了HLA-A和HLA-B重新分型，由于供体的HLA分型反应更明显，由此区分了患者和供体HLA。当皮肤组织活检不能提供任何GVHD线索时，HLA分型更能特异性的鉴别供体的HLA类型（而给出诊断）。

　　SOTGVHD的并发症

　　11例（9.6%）患者出现发热、腹泻和全血细胞减少三联症，进而诊断GVHD。败血症和多器官衰竭是最常见的两种死因。文献报道的97例患者，有70例（72.2%）死亡。有23例记录了移植和死亡的时间间隔，从移植到死亡的平均时间是99.2天。这些患者，从出现皮疹到死亡的时间是51.7天。

　　讨论

　　GVHD是SOT的一种潜在的致死性的并发症。尽管之前有不少这方面的个案和病例系列报道，但还没有文献的系统综述分析，尤其是关于皮肤损害表现方面的。根据我们的结果我们能够得出，SOT GVHD的皮肤表现可以发生在移植后的几天，到几个月。皮损表现多种多样，但具有血细胞移植相关GVHD的临床和纤维下的共同表现。个案报道中患者的死亡率很高。

　　重要的是，本次文献综述发现SOT GVHD的皮肤表现可以没有特异性。因此，考虑到这种病的严重性，皮肤科医生应该高度怀疑这种罕见的诊断并给予确诊性的检查，比如进行皮肤活检或者其他辅助性的检查。

　　我们的研究表明临床和实验室表现结合来诊断这个病是非常重要的。比如，移植后出现骨髓或者胃肠道受累伴随新发皮疹，可能提示SOT GVHD。尽管移植患者不常出现发热、腹泻和全血细胞减少三联症，但它可能是SOT GVHD的特异性表现。有这些临床表现时为了明确诊断应加做辅助检查。

　　目前确诊SOT GVHD的检查敏感性并不高。以血细胞移植为例，检测受体骨髓细胞或者移植失败的外周血嵌合检测的敏感性只有5%，也得用它来检测。但是，这种敏感性是不够的，因为阴性并不能排除SOT GVHD。FISH有一定的价值，但它只能用于检测供体和受体性别不同的情况下。我们鼓励未来开发更敏感的检测方法。

　　本系统综述的不足有，个案中的皮肤损耗的描述不完整/不系统，为了发表文章可能报道出来的都是爆发性的/致死性的病例。

　　总结，SOT GVHD是SOT的致死性的并发症，常出现一些非特异性的皮肤损害。如果皮肤科医生能够早期发现这些皮损，再结合皮损活检和一些其他检查，比如FISH或者PCR等，可能能够降低诊断的延误，提高治疗效果。

　　参考文献略。

　　来源：J Am Acad Dermatol 2018;78:1097-101. ?2018 by the American Academy of Dermatology.